Mladší syn císaře a českého a uherského krále Leopolda I. a jeho třetí manželky Eleonory Magdalény byl po smrti posledního příslušníka španělských Habsburků, krále Karla II., otcem určen za jeho nástupce. Jako druhý kandidát na španělský trůn však vystoupil Filip z Anjou (Filip V.). Pro řadu evropských států bylo soustředění španělského dědictví pod vládu bourbonského rodu nepřijatelné. Anglie, Nizozemí a některé další evropské státy proto s habsburskou monarchií uzavřely protifrancouzskou koalici. Válečné střety se rozhořely na několika frontách v Evropě a anglo-francouzské zápolení se přeneslo i do kolonií v Americe. Konec této války uspíšila smrt císaře Josefa I. v roce 1711. Karel se - jako jeho nástupce - stal hlavou habsburské monarchie (v Uhrách byl korunován v roce 1712, v Čechách až roku 1723) a císařem Svaté říše římské národa německého (zvolen ve Frankfurtu nad Mohanem v říjnu roku 1711, korunován tamtéž 22. 12.). Jako císař a panovník středoevropské monarchie ovšem Karel VI. přestal svým dosavadním spojencům vyhovovat v roli španělského krále. Roku 1713 uzavřela Anglie a další spojenci Habsburků s Francií mír v Utrechtu, jenž potvrdil nástupnictví Filipa V. na španělském trůně pod podmínkou, že španělské državy v budoucnu nebudou spojeny s Francií. Další mírovou smlouvou uzavřenou v Rastattu (1714) ukončil svůj boj i Karel VI., jemuž se za rezignaci na vládu ve Španělsku dostalo důležitých částí bývalého španělského panství v Evropě, především španělské jižní Nizozemí (dnešní Belgie) a bývalé španělské državy na Apeninském poloostrově.
Osobnost a povahu Karla VI. značně poznamenal jeho pobyt ve Španělsku. Vyhovoval mu španělský dvorský rituál, který zdůrazňoval majestát panovníka a svazoval vídeňský dvůr do nepřirozené strnulosti. Císař Karel VI. byl velmi zbožný katolík. České země za jeho panování prožívaly, stejně jako za jeho dvou předchůdců, mírové období. Nezbytné proměny v hospodářské a sociální oblasti (rozvoj manufaktur, uvolňování cechovní vázanosti řemesel, zvyšování státního dozoru nad poddanými) byly příliš pozvolné, než aby mohly výrazněji povzbudit jejich hospodářství, ale i přesto zůstávaly země Koruny české významným ekonomickým zázemím celého habsburského soustátí. Za Karlovy vlády se v Čechách a na Moravě rozpoutala nová vlna rekatolizace, směřující hlavně proti nekatolickým vlivům působícím na Čechy a Moravu z území Pruského království. Tato nová evropská mocnost se v době Karlovy vlády začala stávat zjevným a nebezpečným rivalem monarchie.
Za Karla VI. se začala otevřeně projevovat určitá vnitřní slabost habsburské monarchie. Územní zisky z úspěšné války s Turky v letech 1716-1718 ztratila v dalším střetu na Balkáně o dvacet let později (1737-1738), v polovině 30. let přišla vinou neúspěšného střetu s Francií o některá území v Itálii. Velké politické, územní i finanční oběti stálo Karla VI. také mezinárodní uznání pragmatické sankce. Ve 20. letech 18. století, kdy bylo stále pravděpodobnější, že se již nedočká mužského dědice, císař vynaložil velké úsilí na to, aby prostřednictvím tohoto zákona zajistil nástupnictví své dceři Marii Terezii. Období bezprostředně následující po jeho smrti však ukázalo, že uznání pragmatické sankce všemi významnými evropskými mocnostmi byla jen formalita, která nemohla odvrátit snahy o rozchvácení Karlova dědictví.