Narodila se jako Natalija Keško v roce 1859 ve Florencii. Její otec byl ruský plukovník Petar Keško a její matka byla moldavská princezna Pulcherija Sturdza. Když jí bylo šest let, zemřel jí otec a v 15 letech přišla o matku. Mládí prožila v Paříži, kde se důkladně a všestranně vzdělávala v ženském „Institutu“. 

Potkali se ve Vídni na plese. Svou krásou uhranula mladého prince, který se nemohl dočkat, až se stane jeho ženou. S králem Milanem byla zasnoubena 25. července 1875 ve Vídni a provdána 5. října 1875 v Bělehradě. Měla stejného pradědečka jako Milan, což znamená, že jsou příbuzní ve třetí generaci. Matka jejího otce Petra a matka Milanovy matky Marie byly nevlastní sestry. Podle spisů Milana Jovanoviće Stojimiroviće metropolita Mihailo z Bělehradu o tomto rodinném spojení v době jejich svatby nikdo nevěděl. Podle Stojimiroviće byl nápad, aby si Natalija vzala Milana, nápadem Milanovy matky, která chtěla svého syna provdat za svou neteř. S ním měla syna Alexandra, který se narodil v následujícím roce. Svou krásou, noblesou, líbezností, ale i skromností a příkladným životem si Natalija získala sympatie celé země. Přestože byl Milan do své nevěsty velmi zamilovaný, toto manželství nebylo šťastné. Protože lidské a politické rozdíly rychle vedly ke konfliktu mezi manžely. Zatímco Milan hledal oporu v Rakousko-Uhersku, do té doby byla Natalija rusofilkou. Natalyin chlad a Milanův temperament ho přivedly k četným milostným dobrodružstvím, která Natalyu urážela. Stala se velmi populární díky své péči a úsilí o raněné během války s Bulharskem v roce 1885. Otevřený a veřejný konflikt s Milanem vznikl v roce 1886 u příležitosti jeho vztahu s paní Nasosovou.

Rozchod mezi Natalií a Milanem trval několik let, občas měl významné politické důsledky a plnil skandální kroniky. Manželství bylo rozvedeno v polovině října 1888. Milan abdikoval v roce 1889 a jako součást jeho vyrovnání s vládnoucími radikály a místokrálovstvím byla královna Natalija 1. 6. 1891 vypovězena ze Srbska. O jejím exilu psal i britský tisk. K formálnímu, nikoli však zásadnímu, usmíření došlo v roce 1893, kdy se na ni Milan obrátil o peníze a v roce 1894 byli opět přijati do královské domácnosti.

Za vlády Alexandrova syna se Natalia snažila být jeho hlavní poradkyní. Prosazovala orientaci na Rusko a radikály a věřila, že bez nich by v Srbsku nebyla politická stabilita. Většinou žila v Biarritz ve Francii, ve vile jménem Sashino. Do Bělehradu přišla na delší dobu v roce 1895, poté v roce 1897, kdy se opět střetla s králem Milanem. Její dvorní dámou byla Draga Mašin, do které se Aleksandar zamiloval.

Svatba jejího syna Aleksandara s Dragou Mašinem v roce 1900 přinesla Natalii těžké zklamání. Největší ránu utrpěla 29. května 1903, kdy skupina důstojníků zabila Alexandra.

Po roce 1903 našla jistou útěchu ve společnosti španělské katolické rodiny; konvertovala na katolickou víru v roce 1902 a stala se řeholnicí. V těch těžkých chvílích, kterými procházela, se jí stále dostávalo různých projevů sympatií a pomoci jak v zahraničí, tak v Srbském království. Příkladem může být bezvýhradná podpora, které se královně dostalo od Vasilije Simiće (1866-1931) a celé rodiny Žujovićů . Královna Natalya zemřela 8. května 1941 v klášteře Saint Denis u Paříže a byla pohřbena na hřbitově Lardi u Paříže. Její paměti jsou uloženy ve Vatikánu a dosud nebyly zveřejněny.

Po květnovém převratu roku 1903.

V roce 2008 veškerý majetek rodiny Obrenović patřil Nataliji Obrenović. Stala se velkým dobrodincem. Ve své závěti odkázala velké majetky v Srbsku Bělehradské univerzitě a klášterům a kostelům, které jsou Obrenovićovými nadáními. A jedna část peněz a uměleckých obrazů byla přidělena žijícím potomkům Jakova Obrenoviće , bratra prince Miloše Obrenoviće . V roce 1903 chtěla královna Natalija darovat majetek v Srbsku rodině Jakovljevićů, ale ti jej ze strachu před tehdejší dynastií Karađorđevićů nesměli přijmout, takže více než 7 700 hektarů lesa – „královské panství“ v Majdanpeku byl předán bělehradské univerzitě v roce 1924. Obsah závěti není znám a existují o něm pouze dohady. S jistotou lze říci, že se zachoval osobní deník královny Natalie. Umělecká díla se nacházejí v muzeích a soukromých sbírkách.

Srbská královna Natalija také psala; její brožura s názvem „Aforismy“ byla vydána v Bělehradě v roce 1897. Její další zajímavé rukopisy vyšly mnohem později, posmrtně: „Růže a trny“ (2015), „Moje vzpomínky“ (1999) a „Dopisy královny Natalije Obrenović“ (1996).